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Aplican ciencias de la complejidad en estudio de enfermedades como el cáncer

El arribo y desarrollo de las tecnologías de alto rendimiento abren una ventana para explorar la actividad celular, desde su genoma hasta los perfiles de expresión genética, proteica y metabólica de forma masiva.

La interpretación de estos datos permite explorar cómo los organismos vivos modulan su respuesta a distintas escalas biológicas y descubrir los principios que los gobiernan.

Osbaldo Resendis-Antonio, investigador de la Red de Apoyo a la Investigación (RAI-UNAM), del Instituto Nacional de Medicina Genómica (INMEGEN), e integrante del Centro de Ciencias de la Complejidad (C3) de la UNAM, expuso lo anterior y reconoció:

“No obstante el interés en la propuesta, ese objetivo no es fácil. Junto con el avance de esas tecnologías existe una necesidad imperante de desarrollar nuevos esquemas conceptuales, capaces de integrar los datos y generar hipótesis sobre los mecanismos que gobiernan a los sistemas vivos. Ahí confluyen las ciencias de la complejidad, es decir la interdisciplinariedad. La implementación de sus métodos indudablemente contribuye con proyectos para entender problemas en áreas de las ciencias biomédicas y con estrategias para el estudio de enfermedades complejas”.

En el Seminario de Biología de Sistemas, del ciclo de conferencias Enfoques contemporáneos de la Biología y la Ciencia de la Complejidad, organizada por el C3, el experto abordó el tema Metabolismo en cáncer y microbioma: una perspectiva de la biología de sistemas.

Resendis-Antonio informó que esa disciplina (biología de sistemas) busca fusionar bases de datos en el área de biología con modelos computacionales, mediante áreas clásicas (como física y bioinformática) y nuevas tendencias en tecnologías de la información, como aprendizaje de máquina (machine learning).

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En general, los paradigmas de la biología de sistemas, detalló, tienen como propósito construir modelos matemáticos/computacionales que permitan tres objetivos: unir, interpretar e integrar las grandes cantidades de datos biológicos de un organismo, como su genoma, transcriptoma (medición de los niveles de expresión de todos los genes en el genoma de un organismo), proteoma y metaboloma; modelar cuantitativamente redes biológicas y generar hipótesis sobre sus principios de organización, y finalmente evaluar estas hipótesis experimentalmente.

Es decir, sus estrategias versan sobre cómo incorporar información biológica alrededor de un organismo (verbigracia un tejido humano, una línea celular de cáncer o una bacteria en la microbiota) y desarrollar modelos con capacidades predictivas de su fenotipo (rasgos observables).

“En el laboratorio trabajamos las alteraciones metabólicas del cáncer, muy particularmente el efecto del microbioma, el cual recientemente su actividad se ha relacionado con padecimientos humanos que van desde obesidad hasta alteraciones psiquiátricas”, acotó.

Actualmente, los datos generados por tecnologías de alto rendimiento son la base fundamental de la información que más tarde se constituye en conocimiento biológico. ¿Cómo llegar de los primeros al último? Esta es una de las preguntas centrales de la biología de sistemas.

Nos permiten construir capas de información biológica para cualquier organismo vivo. Así, del genoma y el transcriptoma de un organismo podemos explorar cómo se activan (“prenden”) o reprimen (“apagan”) los genes ante distintos estímulos. Conjuntamente a la medición masiva de los genes y proteínas, se ha sumado el metaboloma, tecnología que brinda un panorama de “la danza de creaciones, transformaciones y aniquilaciones de metabolitos -cualquier molécula involucrada (como reactante o producto) en las vías metabólicas o transformaciones bioquímicas- que dan origen al sustento de un organismo vivo. Todo esto bajo mecanismos de regulación y reglas de una complejidad impresionante”.

En el laboratorio, dijo, nos interesa diseñar estrategias para dilucidar los cambios de alteraciones metabólicas en padecimientos como el cáncer y la diabetes tipo 2. “Construimos modelos matemáticos y computacionales capaces de integrar datos de transcriptoma, proteoma, y metaboloma. Con estos modelos in silico generamos hipótesis de los mecanismos de organización en la célula, y posteriormente las evaluamos experimentalmente con el objetivo de entender las alteraciones de una enfermedad y potencialmente tener incidencia en la clínica”, abundó Resendis-Antonio.

El científico y su equipo desarrollaron un modelo que, teniendo datos de expresión de genes, es capaz de predecir la velocidad de proliferación de distintas líneas celulares de cáncer. “Fuimos a una base de datos de miles de pacientes con muchos tipos de la enfermedad, de los cuales elegimos 33 tipos diferentes, con un total de 12 mil pacientes”. Hallaron que algunos tipos de cáncer proliferan menos y otros más. Pero incluso en un mismo tipo hay heterogeneidad en actividad metabólica y de perfiles de expresión.

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Lo siguiente, acotó, fue preguntarnos si podíamos establecer, metabólicamente, de qué depende cada uno, porque no es lo mismo el de piel que el de cerebro. Se estudiaron varias vías metabólicas y se concluyó que, aunque se trate del mismo tumor, el metabolismo cambia de acuerdo con cada tejido y paciente. Es un tipo de heterogeneidad que hay que explorar.

Pero también hay heterogeneidad intratumoral; uno tiene la idea de que el cáncer crece de manera desmesurada, pero no, dentro de un tejido canceroso existen distintas subpoblaciones que llevan a cabo diversas funciones.

Por ejemplo, en un modelo de esferoides (estructuras de cultivo celular generadas en 3D) de una línea celular de cáncer de mama hemos encontrado tres subpoblaciones. La primera se asocia a células malignas que están creciendo, la segunda hace referencia a las que se preparan para realizar metástasis y hacer frente al sistema inmunológico. Finalmente, una tercera población, que requiere de mayor estudio debido a que carece de una función biológica clara. Esta variabilidad funcional intratumoral muestra la dificultad de frenar el padecimiento y resalta la relevancia que tiene la heterogeneidad en la eficiencia de los tratamientos.

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